El silenciamiento de la nicotinamida N-metiltransferasa protege contra la obesidad inducida por dieta

Este trabajo pionero publicado en Nature por el grupo de Barbara Kahn en Harvard estableció a la nicotinamida N-metiltransferasa (NNMT) como un regulador central del metabolismo energético y la obesidad. Los autores observaron que la NNMT está fuertemente elevada en el tejido adiposo blanco y el hígado de ratones y humanos obesos, e investigaron si esa elevación tenía relevancia causal.

Usando oligonucleótidos antisentido (ASOs) para silenciar específicamente la NNMT en el tejido adiposo y el hígado de ratones alimentados con dieta rica en grasas, los investigadores demostraron que los animales tratados se volvieron resistentes a la obesidad inducida por dieta, con peso corporal reducido, menor adiposidad y mejor sensibilidad a la insulina — sin alteración en la ingesta de alimentos.

Mecanísticamente, el silenciamiento de NNMT elevó los niveles adiposos de S-adenosilmetionina (SAM) y NAD+, activó la señalización SIRT1 dependiente de NAD+, aumentó la expresión de genes vinculados al metabolismo de poliaminas (ODC, SSAT) y a la oxidación lipídica, resultando en aumento del gasto energético. La NNMT fue así identificada como un nuevo regulador de la metilación de histonas, del flujo de poliaminas y de la señalización SIRT1.

Este estudio fue la piedra angular del campo: validó a NNMT como diana terapéutica para obesidad y diabetes tipo 2, y allanó el camino para el desarrollo de inhibidores de moléculas pequeñas como el 5-Amino-1MQ, que reproducen farmacológicamente el efecto del silenciamiento genético.