Inhibidores selectivos y permeables a la membrana de la nicotinamida N-metiltransferasa revierten la obesidad inducida por dieta rica en grasas en ratones

Este estudio realizado en la University of Texas Medical Branch caracterizó al 5-Amino-1MQ (5-amino-1-metilquinolinio) como el primer inhibidor selectivo y permeable a la membrana de la nicotinamida N-metiltransferasa (NNMT) capaz de revertir la obesidad inducida por dieta. La NNMT es una enzima altamente expresada en el tejido adiposo blanco que consume NAD+ y S-adenosilmetionina (SAM) para metilar la nicotinamida, un proceso vinculado a la acumulación de grasa y la resistencia a la insulina.

Los autores rastrearon derivados de quinolinio e identificaron al 5-Amino-1MQ como el candidato más potente, con excelente permeabilidad pasiva y activa en ensayos PAMPA y Caco-2. In vitro, el compuesto redujo la actividad de NNMT en adipocitos 3T3-L1, redujo el tamaño de las células de grasa, elevó los niveles intracelulares de NAD+ y SAM y suprimió la lipogénesis — sin inhibir otras metiltransferasas dependientes de SAM ni enzimas de la vía de rescate del NAD+.

In vivo, ratones con obesidad inducida por dieta hiperlipídica recibieron 5-Amino-1MQ por vía intraperitoneal durante 11 días. El tratamiento redujo significativamente el peso corporal, la masa de tejido adiposo blanco, el tamaño de los adipocitos y el colesterol plasmático total, sin afectar la ingesta de alimentos, la masa magra ni parámetros generales de salud — sugiriendo que el efecto se debe a reprogramación metabólica en lugar de supresión del apetito.

Este trabajo fue seminal al validar la NNMT como diana farmacológica viable para obesidad y síndrome metabólico, y al establecer al 5-Amino-1MQ como el compuesto de referencia en la investigación de NNMT. Proporcionó la base mecanística para todo el interés posterior en inhibidores de NNMT como estrategia para la pérdida de grasa sin comprometer la saciedad o la masa muscular.