Un ensayo Fase 1/2a de terapia génica con follistatin para distrofia muscular de Becker

Este fue el primer ensayo clínico Fase 1/2a de terapia génica intramuscular con la isoforma follistatin-344 (FS344) en humanos, realizado por el grupo del reconocido Jerry R. Mendell en el Nationwide Children's Hospital (Ohio). La diana terapéutica era la distrofia muscular de Becker (BMD) — una forma más leve de distrofinopatía, en la que los pacientes mantienen distrofina parcialmente funcional pero presentan debilidad muscular progresiva.

El concepto mecanístico fue explorar la inhibición de la miostatina por la folistatina como estrategia para promover hipertrofia y reparación muscular. La isoforma elegida fue la FS344 (que se procesa a FS315 circulante) — versión sin afinidad por heparán-sulfato, con 10x menor afinidad por la activina y mayor seguridad respecto a cardiotoxicidad. El vector AAV1.CMV.huFS344 se inyectó bilateralmente en los músculos cuádriceps de 6 pacientes BMD en dos cohortes de dosis: Cohorte 1 (3 × 10¹¹ vg/kg/pierna, n=3) y Cohorte 2 (6 × 10¹¹ vg/kg/pierna, n=3).

Los resultados fueron clínicamente prometedores: en el test de marcha de 6 minutos (6MWT), dos pacientes de la Cohorte 1 mejoraron 58 y 125 metros respectivamente, y dos de la Cohorte 2 mejoraron 108 y 29 metros — en una enfermedad caracterizada por declive progresivo. Las biopsias musculares post-tratamiento mostraron reducción de la fibrosis endomisial, disminución de la nucleación central (signo de fibras inmaduras), distribución de tamaño de fibras más normal e hipertrofia muscular, especialmente con la dosis alta. Ningún evento adverso grave fue observado.

Este trabajo fue un hito histórico: la primera terapia génica intramuscular que demostró beneficio funcional en distrofia muscular, validando a la folistatina como herramienta clínica viable anti-miostatina. El ensayo llevó directamente al desarrollo de programas Fase 2 en distrofia muscular de Duchenne y miositis por cuerpos de inclusión esporádica, e influyó en la era actual de terapias génicas para enfermedades neuromusculares.