Insulinotropina: el péptido glucagón-símil I (7-37) co-codificado en el gen del glucagón es un potente estimulador de la liberación de insulina en el páncreas de rata perfundido

Este trabajo histórico, publicado por la química de péptidos Svetlana Mojsov y el endocrinólogo Joel Habener en Harvard/Massachusetts General Hospital, fue el estudio seminal que identificó al GLP-1(7-37) como la verdadera hormona incretina codificada en el gen del glucagón. Antes de este trabajo, se sabía que el gen del glucagón codificaba dos formas de péptidos glucagón-símiles (GLP-I), pero la identidad de la forma biológicamente activa permanecía incierta.

Los autores sintetizaron químicamente dos variantes del GLP-I de tamaños distintos: GLP-I(1-37), con 37 aminoácidos correspondientes a la secuencia completa traducida del gen, y GLP-I(7-37), una forma truncada de 31 aminoácidos resultante del procesamiento post-traduccional. Ambos péptidos fueron probados en el modelo de páncreas de rata perfundido aislado, estándar de oro de la época para evaluar la secreción pancreática de insulina.

Los resultados fueron dramáticos: en presencia de glucosa fisiológica (6,6 mM), el GLP-1(7-37) estimuló potentemente la secreción de insulina a concentraciones tan bajas como 5 × 10⁻¹¹ M (50 picomolar), con aumentos de 3 a 10 veces sobre el nivel basal. En contraste, el GLP-1(1-37) no tuvo efecto alguno incluso a concentraciones 10.000 veces mayores (5 × 10⁻⁷ M). Esta diferencia extrema estableció claramente que el procesamiento proteolítico para eliminar los primeros 6 aminoácidos es esencial para la actividad biológica, y que el GLP-1(7-37) era el fragmento activo buscado.

Este trabajo sentó las bases para toda la era de los análogos de GLP-1 que revolucionó el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad — exenatida, liraglutida, semaglutida, dulaglutida, tirzepatida. En 2024, Mojsov y Habener recibieron el Premio Lasker por este descubrimiento, reconocimiento póstumo de la importancia histórica y clínica del GLP-1(7-37) en la medicina contemporánea.