Los efectos procognitivos y sinaptogénicos de péptidos derivados de la angiotensina IV dependen de la activación del sistema factor de crecimiento hepatocitario/c-Met

Este estudio publicado en el Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics fue fundamental para elucidar el mecanismo de acción del Dihexa, un hexapéptido derivado de la angiotensina IV desarrollado en la Washington State University por el grupo de Joseph Harding y John Wright. El Dihexa (N-hexanoico-Tir-Ile-6-aminohexanoico amida) fue diseñado como un análogo estable y permeable a la barrera hematoencefálica de la angiotensina IV.

En el modelo conductual, el Dihexa administrado por vía oral a dosis de 2 mg/kg revirtió completamente el déficit cognitivo inducido por escopolamina (un antagonista muscarínico que simula aspectos del deterioro cognitivo) en ratas evaluadas mediante el test del laberinto acuático de Morris. La eficacia oral es particularmente notable para un péptido, ya que la mayoría de los péptidos son degradados en el tracto gastrointestinal.

El avance mecanístico central del estudio fue la demostración de que los efectos procognitivos y sinaptogénicos del Dihexa son dependientes de la activación del sistema HGF/c-Met (factor de crecimiento hepatocitario y su receptor tirosina quinasa). El Dihexa actúa como un potenciador alostérico de la dimerización del receptor c-Met, amplificando la señalización de HGF en el hipocampo — una región cerebral crucial para la memoria y el aprendizaje.

Los investigadores demostraron que el bloqueo farmacológico o genético del receptor c-Met abolió completamente los efectos del Dihexa, confirmando la especificidad del mecanismo. La vía HGF/c-Met promueve la sinaptogénesis (formación de nuevas sinapsis), neuroprotección y plasticidad sináptica. Los autores sugirieron que el Dihexa es 10 millones de veces más potente que el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) en la promoción de sinaptogénesis, convirtiéndolo en uno de los compuestos procognitivos más potentes jamás descritos.