Orforglipron, agonista oral de molécula pequeña del receptor de GLP-1, en diabetes tipo 2 inicial

El ensayo ACHIEVE-1 fue un estudio fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evaluó la eficacia y seguridad del orforglipron — el primer agonista oral de molécula pequeña (no peptídico) del receptor de GLP-1 en desarrollo — en adultos con diabetes tipo 2 en estadio inicial, tratados solo con dieta y ejercicio. Los participantes fueron aleatorizados en cuatro grupos (placebo u orforglipron 3, 12 o 36 mg) para tratamiento oral diario durante 40 semanas, con HbA1c basal entre 7,0% y 9,5% e IMC >=23.

El desenlace primario fue la reducción de HbA1c a las 40 semanas, con resultados dosis-dependientes y estadísticamente significativos:

• Reducción de HbA1c: -1,24% (3 mg), -1,48% (12 mg), -1,48% (36 mg) vs. -0,41% con placebo
• 65-75% de los pacientes alcanzaron HbA1c <7,0% con las dosis activas vs. ~17% con placebo
• Pérdida de peso: -4,5% (3 mg), -5,8% (12 mg), -7,6% (36 mg) vs. -1,7% con placebo
• Reducciones significativas en presión arterial sistólica y colesterol no-HDL

El perfil de seguridad fue consistente con otros agonistas de GLP-1, con eventos gastrointestinales leves a moderados (náuseas, diarrea, estreñimiento) como los más comunes, principalmente durante el escalonamiento de dosis. La discontinuación por eventos adversos ocurrió en 4,4-7,8% de los pacientes con orforglipron vs. 1,4% con placebo. No hubo casos de hipoglucemia grave.

El orforglipron representa un hito en el desarrollo de GLP-1 orales: por ser una molécula pequeña (no peptídica), puede administrarse sin las restricciones alimentarias de la semaglutida oral y tiene fabricación escalable. Los resultados de ACHIEVE-1, publicados en junio de 2025, posicionaron al orforglipron como potencial primer GLP-1 oral de molécula pequeña en llegar al mercado, con presentaciones regulatorias previstas para 2025-2026.