Ensayo fase 3 de semaglutida en la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica

El ensayo ESSENCE fue el primer estudio fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en evaluar la semaglutida 2,4 mg semanal en la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) — antiguamente NASH — con fibrosis moderada a avanzada (estadios F2 o F3). Se aleatorizaron 1.197 pacientes con MASH confirmada por biopsia a semaglutida o placebo, con duración planificada de 240 semanas y análisis interino preespecificado en la semana 72 con los primeros 800 pacientes.

Los dos desenlaces primarios fueron histológicos, evaluados por revisión central pareada de biopsias:

• Resolución de esteatohepatitis sin empeoramiento de fibrosis: 62,9% con semaglutida vs. 34,3% con placebo (diferencia estimada +28,7 puntos porcentuales; P<0,001)
• Mejora de fibrosis >=1 estadio sin empeoramiento de esteatohepatitis: 36,8% con semaglutida vs. 22,4% con placebo (diferencia +14,4 puntos; P<0,001)
• Resolución de esteatohepatitis Y mejora de fibrosis: 32,7% vs. 16,1% (endpoint secundario confirmatorio)
• Pérdida de peso: -10,5% con semaglutida vs. -2,0% con placebo

Los beneficios cardiometabólicos fueron amplios: mejoras significativas en HbA1c, transaminasas hepáticas (ALT/AST), presión arterial y perfil lipídico. Los eventos gastrointestinales fueron más frecuentes con semaglutida, principalmente durante el escalonamiento; el perfil de seguridad general fue consistente con la experiencia previa a largo plazo del medicamento.

ESSENCE fue transformador: la semaglutida se convirtió en el primer agonista de GLP-1 con eficacia histológica demostrada en MASH, llevando a la aprobación de la FDA en agosto de 2025 para esta indicación. Anteriormente, solo el resmetirom (agonista THR-β) tenía aprobación. La demostración de que la semaglutida puede revertir la fibrosis hepática establece un nuevo paradigma en el tratamiento de MASH, condición cuya prevalencia está en ascenso paralelo a la obesidad global.